(一)發病原因

　　1型糖尿病確切的病因及發病機制尚不十分清楚，其病因乃遺傳和環境因素的共同參與。主要由于免疫介導的胰島B細胞的選擇性破壞所致。

　　1.遺傳因素

　　(1)家族史：1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究報告雙親有糖尿病史，其子女1型糖尿病發病率為4%～11%;兄弟姐妹間1型糖尿病的家族聚集的發病率為6%～11%;同卵雙生子1型糖尿病發生的一致性不到50%。

　　(2)HLA與1型糖尿?。喝祟惏准毎乖?HLA)基因位于第6對染色體短臂上，為一組密切連鎖的基因群，HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3類基因編碼。Ⅰ類基因區域包括HLA-A、HLA-B、HLA-C和其他一些功能未明的基因及假基因，其編碼的抗原分子存在于全部有核細胞的表面，負責遞呈外來抗原給CD8 的T淋巴細胞;Ⅱ類基因區域主要包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP3個亞區，分別編碼DR、DQ和DP抗原，存在于成熟B淋巴細胞及抗原遞呈細胞表面，負責遞呈抗原給CD4 細胞;Ⅲ類基因區域編碼包括某些補體成分在內的一些可溶性蛋白，如C2C4A、C4B、腫瘤壞死因子(TNF)和熱休克蛋白(HSP)等。HLA通過主要組織相溶性復合體(MHC)限制，參與T淋巴細胞識別抗原和其他免疫細胞的相互作用，以及自身耐受的形成和維持，在識別自身和異己、誘導和調節免疫反應等多個方面均具有重要作用?？梢?，HLA在許多自身免疫性疾病包括1型糖尿病的發生有相關性。

　　現已證實某些HIA與1型糖尿病的發生有強烈的相關性。在一個有1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹發生糖尿病的機會為5%～10%，而非HLA相同的兄弟姐妹發生糖尿病的機會不到1%。在人口中，95%1型糖尿病患者擁有HLA-DR3或HLA-DR4，而非糖尿病者為45%～50%;HLA-DR2對避免1型糖尿病的發生有保護作用。HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特異性的標志，決定B細胞對自身免疫破壞的易感性和抵抗性。有報告在伴有1型糖尿病HLA-DR3的病人中，幾乎70%發現有HLA-DQw3.2，而保護基因HLA-DQw3.1則出現在DR4對照者。研究發現如果兩個等位DQβ鏈的第57位被天門冬氨酸占位，一般將不易發生自身免疫性糖尿病，若兩個等位點均為非天門冬氨酸則對1型糖尿病強烈易感，HLA-DQA1鏈第52位精氨酸也是1型糖尿病的易感基因。HLA-DQβ1鏈57位為非天門冬氨酸純合子和HLA-DQA1鏈52位精氨酸純合子的個體患1型糖尿病的相對危險性**。DQβ鏈的45位氨基酸對抗原決定簇的免疫識別為DQw3.2而不是DQw3.1。上述發現可能解釋HIA-DQ和HLA-DR位點的聯合出現較單獨出現表現對1型糖尿病有更高的危險性。

　　HLA與1型糖尿病亞型：按照HLA表現型對1型糖尿病亞型化，對臨床和病因的區別是有意義的。一般認為若HLA表現為HLA-DR3/DR3將導致原發性自身免疫疾病，而HLA-DR4/DR4代表原發性環境因素為主要誘因，結果為繼發性自身免疫反應。伴有HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病(如腎上腺皮質功能不足、橋本甲狀腺炎等)，并以女性多見，起病年齡較大。而伴有HLA-DR4的1型糖尿病患者與其他免疫內分泌疾病幾乎無關，以男性多見，起病年齡較輕。有報告745例1～19歲起病的1型糖尿病患者，根據HLA分型顯示：HLA-DR3患者較HLA-DR4患者起病時病情較輕，酮尿輕，隨后部分緩解的傾向大。

　　2.環境因素 1型糖尿病發生常與某些感染有關或感染后隨之發生。常見的感染原有腮腺炎病毒、風疹病毒、巨細胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、腦炎病毒、脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒及Epstein-Barr病毒等，但病毒感染后，糖尿病發生的易感性或抵抗性可能由先天決定。若兩個人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同樣的病毒感染，可能表現為病毒抗體的相同升高，然而糖尿病可能僅在一個人身上發生，這可能是由于內在的遺傳易感因素的差異。易感性可能意味B細胞對某一病毒特定劑量的敏感性;或對某一表達在B細胞病毒抗原或輕微B細胞損害過程中釋放的自身抗原發生自身免疫反應的傾向性。

　　最近有一些研究報告出生后3個月內用牛奶或牛奶制品配方喂養的兒童發生1型糖尿病的危險性較高，引起不少關注。研究認為牛奶中某些蛋白質成分可能是導致糖尿病的因素之一，如牛血清白蛋白，已在大多數1型糖尿病患者體內檢測到針對牛血清蛋白的抗體，該抗體能與胰島B細胞溶解物中的分子量蛋白質發生沉淀?？贵w的產生被認為是由于嬰幼兒腸道通透性允許蛋白質進入循環，被當成外來抗原誘導體液免疫產生。⑸胰島B細胞蛋白質交叉的體液和細胞免疫反應，最終導致B細胞破壞。另2種蛋白為β乳球蛋白和酪蛋白，亦被認為是1型糖尿病的獨立危險因素。也有推測應用較高熱量配方的牛奶喂養嬰兒可在幼年期引起胰島素分泌升高和胰島B細胞抗原遞呈作用增強。但也有認為牛奶與1型糖尿病的關系不明確，有關牛奶蛋白作為1型糖尿病的始發因素仍有較大的爭論，有待更進一步研究。

　　3.遺傳-環境因素相互作用 遺傳和環境因素對某個體1型糖尿病發病的影響程度不一。有關環境因素如何啟動胰島B細胞的自身免疫反應過程仍不完全清楚，一般情況下，人類l型糖尿病需要易感性的遺傳背景，即一些環境物質誘發具有遺傳易感性個體B細胞發生自身免疫。假說：一旦環境因素對B細胞的損害超過個體遺傳決定的B細胞損害的耐受程度，此時便發生1型糖尿病。

　　環境因素通過釋放細胞因子如白介素-1(IL-1)或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等特異或非特異性損害B細胞。遺傳因素起到允許作用和決定B細胞最初損害自身免疫啟動的易感性。罕見的情況是：特異性B細胞毒物質跨過自身免疫導致B細胞大量受損。比較常見的情況是：反復的B細胞損傷在遺傳易感的個體中誘發繼發性抗B細胞自身免疫;如此自身免疫亦可能在無環境因素的參與下而自發發生。B細胞死亡的最終共同途徑可能來自產生的過多氧自由基或NO對B細胞的破壞。